banner banner

Безопасные лекарства и чистое химическое производство: за что дали Нобелевскую премию по химии-2021

Двое ученых – немец и американец – придумали, как быстро, дешево и легко создавать нужные для человечества молекулы

Безопасные лекарства и чистое химическое производство: за что дали Нобелевскую премию по химии-2021
Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан 112.ua

Двое ученых – немец и американец – придумали, как быстро, дешево и легко создавать нужные для человечества молекулы

Слышали ли вы когда-нибудь о таком химическом понятии, как хиральность? Это термин, применимый к молекулам вроде бы одного и того же вещества, которые, однако, сконструированы таким образом, что являются зеркальным отражением друг друга. Точно как наши ладони. Собственно, от греческого слова χειρ — рука и происходит этот термин. Такие молекулы не совместимы в пространстве и часто имеют разное влияние. Например, из двух таких зеркальных форм молекулы противовоспалительного и болеутоляющего препарата ибупрофена лечебный эффект имеет лишь одна. При этом в ходе обычной лабораторной химической реакции обе формы молекулы образовываются примерно в одинаковом количестве. Если использовать их в лекарствах, это может приводить к очень серьезным побочным эффектам. А еще химикам приходится попотеть, чтобы отобрать для работы только нужные им формы молекул, к тому же большое количество синтезированного вещества приходится выбрасывать. Это было для ученых, да и не только, большой проблемой ровно до того момента, пока немецкий химик Бенджамин Лист и его американский коллега Дэвид Макмиллан не разработали революционный инструмент – асимметрический органокатализ. За свой прорыв 6 октября 2021 года они были удостоены Нобелевской премии по химии. Рассказываем словами Шведской академии наук, что именно они придумали, и в чем важность разработок этих ученых.

Химики могут создавать новые молекулы, соединяя вместе небольшие химические строительные блоки, но управлять невидимыми веществами, чтобы они связывались желаемым образом, сложно. Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан удостоены Нобелевской премии по химии 2021 года за разработку нового изобретательного инструмента для построения молекул: органокатализа. Его использование включает создание новых фармацевтических препаратов, а также помогает сделать химию более экологичной.

Многие отрасли и области исследований зависят от способности химиков создавать новые функциональные молекулы. Это может быть что угодно: от веществ, которые улавливают свет в солнечных элементах или накапливают энергию в батареях, до молекул, из которых можно сделать легкие кроссовки или с помощью которых замедлить развитие болезней в организме.

Однако, если мы сравним способность природы создавать химические творения с нашими собственными умениям, окажется, что мы застряли в каменном веке. Эволюция создала невероятно специфические инструменты, ферменты, для создания молекулярных комплексов, которые придают жизни ее формы, цвета и функции. Изначально, когда химики выделяли эти химические шедевры, они любовались ими с нескрываемым восторгом. Тогда как их собственные инструменты для построения молекул напоминали примитивные молотки и долота – тупые и ненадежные, создающие при попытке скопировать творения природы кучу нежелательных побочных продуктов.

Новые инструменты для более тонкой химии

Каждый новый инструмент, который химики добавляли в свой набор, увеличивал точность построения ими молекул. Постепенно химия перешла от примитивного "высекания из камня" к чему-то более напоминающему изящное искусство. Это принесло огромную пользу человечеству, и некоторые из этих инструментов были удостоены Нобелевской премии по химии.

Открытие, получившее эту награду за 2021 год, подняло построение молекул на совершенно новый уровень. Оно не только сделало химию экологичнее, но и упростило производство асимметричных молекул. В чем смысл такого производства? Во время химического конструирования часто возникает ситуация, когда могут образоваться две молекулы, которые, как и наши руки, являются зеркальным отражением друг друга. Зачастую химики желают получить лишь одно из этих зеркальных отражений, особенно это касается производства фармпрепаратов, однако было трудно найти эффективные методы для достижения этой цели. Концепция, разработанная Бенджамином Листом и Дэвидом Макмилланом – асимметричный органокатализ – настолько же проста, насколько и гениальна. Факт в том, что многие недоумевали, почему мы не додумались до этого раньше.

Действительно, почему? На этот вопрос нелегко ответить, но прежде, чем мы попробуем, нам нужно быстро оглянуться на историю. Мы определим термины катализ и катализатор и подготовим почву для Нобелевской премии по химии 2021 года.

Катализаторы ускоряют химические реакции

В девятнадцатом веке, когда химики начали изучать способы взаимодействия различных химикатов друг с другом, они сделали несколько странных открытий. Например, если они помещали серебро в стакан с перекисью водорода (H2O2), перекись внезапно начинала распадаться на воду (H2O) и кислород (O2). Но на серебро, с которого начался процесс, реакция очевидно не влияла никак.

В 1835 году известный шведский химик Якоб Берцелиус увидел в этом закономерность. В ежегодном отчете Шведской королевской академии наук, описывающем последние достижения в области физики и химии, он написал о новой "силе", которая может "вызывать химическую активность". Он перечислил несколько примеров, в которых простое присутствие определенного вещества запускало химическую реакцию, заявив, что это явление оказалось значительно более распространенным, чем считалось ранее. Он считал, что вещества такого рода обладают ведущей к изменениям, то есть каталитической силой, и назвал само явление катализом.

Катализаторы дают нам пластик, парфюмерию и вкусную пищу

Со времен Берцелиуса через пипетки химиков утекло немало воды. Ученые открыли множество катализаторов, которые могут как расщеплять молекулы, так и соединять их вместе. Благодаря им теперь они могут создавать тысячи различных веществ, которые мы используем в нашей повседневной жизни, таких как фармацевтические препараты, пластмассы, парфюмерия и пищевые добавки. Факт в том, что примерно 35​% мирового ВВП так или иначе связано с применением химического катализа.

В принципе, все катализаторы, открытые до 2000 года, принадлежали к одной из двух групп: либо металлы, либо ферменты. Металлы часто являются отличными катализаторами, потому что они обладают особой способностью временно предоставлять электроны или отдавать их другим молекулам во время химического процесса. Это помогает ослабить связи между атомами в молекуле, поэтому связи, которые в противном случае были бы прочными, могут быть разорваны, а вместо них сформироваться новые.

Однако определенная проблема с некоторыми металлическими катализаторами заключается в том, что они очень чувствительны к кислороду и воде, поэтому для их работы им нужна среда, свободная от кислорода и влаги. Этого сложно добиться в крупносерийном производстве. Кроме того, многие металлические катализаторы представляют собой тяжелые металлы, которые могут быть вредными для окружающей среды.

"Живые" катализаторы работают с поразительной точностью

Вторая форма катализаторов представляет из себя вид белков, известных как ферменты. Внутри всех живых существ находятся тысячи разнообразных ферментов, которые запускают необходимые для жизни химические реакции. Например, расщепляют пищу до простых веществ, которые затем усваиваются организмом. Многие ферменты специализируются на асимметричном катализе и, в целом, всегда образуют одно зеркальное отображение из двух возможных. Они также работают бок о бок – когда один фермент заканчивает реакцию, за дело берется другой. Таким образом, они могут с удивительной точностью создавать сложные молекулы, такие как холестерин, хлорофилл или токсин под названием стрихнин – одну из самых сложных известных молекул (к этому мы еще вернемся).

Поскольку ферменты являются настолько эффективными катализаторами, исследователи в 1990-х годах пытались разработать новые варианты ферментов, чтобы управлять химическими реакциями, необходимыми человечеству. Одна научная группа, работавшая над этим, базировалась в Исследовательском институте Скриппса в южной Калифорнии. Ее возглавлял ныне покойный профессор Карлос Ф. Барбас III. Бенджамин Лист был докторантом и работал в исследовательской группе Барбаса, когда родилась блестящая идея, приведшая к одному из открытий, положенных в основу Нобелевской премии по химии этого года.

Бенджамин Лист мыслит нестандартно...

Лист работал с каталитическими антителами. Обычно антитела прикрепляются к чужеродным вирусам или бактериям в нашем организме, но исследователи из Scripps переработали их таким образом, чтобы вместо этого они могли запускать химические реакции.

Так вот, во время работы с этими переработанными антителами молодой ученый начал думать о том, как на самом деле работают ферменты. Обычно это огромные молекулы, состоящие из сотен аминокислот. Помимо этих аминокислот, значительная часть ферментов также содержит металлы, которые помогают управлять химическими процессами. Но – и в этом суть – многие ферменты катализируют химические реакции без помощи металлов. Вместо этого реакции запускаются одной или несколькими отдельными аминокислотами в ферменте. Креативный вопрос Бенджамина Листа звучал так: должны ли аминокислоты быть частью фермента, чтобы катализировать химическую реакцию? Или одна аминокислота или подобные простые молекулы способны выполнять ту же работу?

…и получает революционные результаты

Лист знал, что в начале 1970-х годов проводились исследования, где в качестве катализатора использовалась аминокислота под названием пролин, но на тот момент уже прошло более 25 лет с тех исследований. Само собой предполагалось, что, если бы пролин действительно был эффективным катализатором, кто-то продолжил бы работать над ним.

Ход мысли ученого был примерно таким: он предположил, что причина, по которой никто не продолжал изучать это явление, заключалась в том, что оно срабатывало не слишком хорошо. Без каких-либо конкретных ожиданий он проверил, может ли пролин катализировать альдольную реакцию, при которой атомы углерода двух разных молекул связываются вместе. Это была просто попытка, но на удивление она сразу сработала.

Бенджамин Лист нацеливается на будущее

Своими экспериментами Бенджамин Лист не только продемонстрировал, что пролин является эффективным катализатором, но и что эта аминокислота может управлять асимметричным катализом. Из двух возможных зеркальных отображений одно формировалось гораздо чаще, чем другое.

В отличие от исследователей, которые ранее тестировали пролин в качестве катализатора, Лист понимал, какой огромный потенциал может иметь это вещество. По сравнению как с металлами, так и с ферментами, пролин – инструмент мечты для химиков. Это очень простая, дешевая и экологически чистая молекула. Когда он опубликовал свое открытие в феврале 2000 года, Лист описал асимметричный катализ с использованием органических молекул как новую концепцию с множеством возможностей: "Разработка и проверка этих катализаторов – одна из наших будущих целей".

Однако в этом он был не один. В лаборатории на севере в Калифорнии Дэвид Макмиллан также стремился к аналогичной цели.

Дэвид Макмиллан оставляет химически активные металлы позади...

Двумя годами ранее Дэвид Макмиллан переехал из Гарварда в Калифорнийский университет в Беркли. В Гарварде он работал над усовершенствованием асимметричного катализа с использованием металлов. Эта область привлекала большое внимание исследователей, но Дэвид Макмиллан заметил, что разработанные катализаторы редко используются в промышленности. Он начал думать о том, почему, и предположил, что химически активные металлы просто слишком сложны и дороги в использовании. В условиях лаборатории довольно просто достичь необходимых для некоторых металлических катализаторов условий отсутствия кислорода и влаги. Но на крупномасштабном производстве это уже становится проблемой.

Макмиллан пришел к выводу, что для того, чтобы химические инструменты, которые он разрабатывал, были полезными, ему нужен был новый подход. Поэтому, когда он переехал в Беркли, то распрощался с металлами.

…и разрабатывает более простую форму катализатора

Вместо этого ученый начал разрабатывать простые органические молекулы, которые, как и металлы, могли временно предоставлять или отдавать электроны. Здесь нам нужно определить, что такое органические молекулы – если коротко, это молекулы, из которых строится все живое. У них стабильная основа из атомов углерода. К этой углеродной основе присоединены активные химические группы, и они часто содержат кислород, азот, серу или фосфор.

Таким образом, органические молекулы состоят из простых и распространенных элементов, но, в зависимости от того, как они сконструированы, они могут обладать сложными свойствами. Знания Дэвида Макмиллана в области химии подсказали ему, что для того, чтобы органическая молекула катализировала интересующую его реакцию, она должна быть способна образовывать ион иминия. Он содержит атом азота, которому присуще сродство к электронам (аффинность).

Он выбрал несколько органических молекул с нужными свойствами, а затем проверил их способность запускать реакцию Дильса-Альдера, которую химики используют для построения колец из атомов углерода. Как он и надеялся, это прекрасно сработало. Некоторые органические молекулы также отлично справлялись с асимметричным катализом. Из двух возможных зеркальных отображений на выходе содержание одного из них составляло более 90%.

Дэвид Макмиллан вводит термин органокатализ

Когда Дэвид Макмиллан был готов опубликовать свои результаты, он понял, что открытая им концепция катализа нуждается в специальном названии. Дело в том, что ранее исследователям удавалось катализировать химические реакции, используя небольшие органические молекулы, но это были отдельные примеры, и никто не осознавал, что этот метод можно распространить.

Дэвид Макмиллан хотел найти такой термин для описания метода, чтобы другие исследователи поняли, что существуют еще органические катализаторы, которые предстоит открыть. В итоге его выбор пал на термин органокатализ.

В январе 2000 года, незадолго до того, как Бенджамин Лист опубликовал свое открытие, Дэвид Макмиллан представил собственную рукопись для публикации в научном журнале. Во введении говорится: "Мы представляем новую стратегию органокатализа, который, как мы ожидаем, будет пригоден для ряда асимметричных преобразований".

Использование органокатализа стремительно набирает обороты

Независимо друг от друга Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан открыли совершенно новую концепцию катализа. С 2000 года развитие в этой области можно сравнить с золотой лихорадкой, в которой Лист и Макмиллан сохраняют лидирующие позиции. Они разработали множество дешевых и стабильных органокатализаторов, которые можно использовать для запуска разнообразнейших химических реакций.

Мало того, что органокатализаторы часто состоят из простых молекул, в некоторых случаях – как и природные ферменты – они могут работать по принципу конвейера. Раньше в химическом производстве необходимо было выделять и очищать каждый промежуточный продукт, иначе объем побочных продуктов был бы слишком большим. Это приводило к потере части вещества на каждом этапе химического строительства.

Органокатализаторы гораздо более неприхотливы, поскольку относительно часто могут выполнять несколько этапов производственного процесса в непрерывной последовательности. Это называется каскадной реакцией, с помощью которой можно значительно сократить отходы химического производства.

Синтез стрихнина теперь в 7000 раз эффективнее

Одним из примеров того, как органокатализ привел к более эффективному конструированию молекул, является синтез естественной и поразительно сложной молекулы стрихнина. Многие знают стрихнин по книгам Агаты Кристи, королевы детективов о загадочных убийствах. Однако для химиков синтез стрихнина похож на кубик Рубика: сложность в том, чтобы решить эту головоломку за как можно меньшее количество ходов.

Когда стрихнин был впервые синтезирован в 1952 году, потребовалось 29 различных химических реакций, и только 0,0009% исходного материала превращалось в искомое вещество. Остальное становилось отходами.

В 2011 году исследователи смогли использовать органокатализ и каскадную реакцию для создания стрихнина всего за 12 шагов, а производственный процесс стал в 7000 раз эффективнее.

Органокатализ крайне важен для фармацевтического производства

Разработанный сегодняшними нобелевскими лауреатами органокатализ оказал значительное влияние на фармацевтические исследования, которые часто требуют асимметричного катализа. До тех пор, пока химики не получили в свое распоряжение этот инструмент, многие фампрепараты содержали молекулы обоих зеркальных вариантов. Один из них был активным веществом и оказывал ожидаемое воздействие, тогда как второй порой мог приносить нежелательные последствия. Катастрофическим примером этого стал скандал с препаратом от головных болей, бессонницы, тошноты и даже простуды под названием талидомид в 1960-х годах. Исследования на животных показали его безопасность и талидомид стали прописывать даже беременным женщинам. Однако, из-за высокого содержания нежелательного зеркального варианта действующего вещества он приводил к развитию тяжелых уродств у эмбрионов. От него пострадали десятки тысяч детей, лишь немногим из которых удалось выжить. При этом они остались инвалидами на всю жизнь.

Теперь же, используя разработанный Листом и Макмилланом органокатализ, исследователи могут относительно просто создавать большие объемы различных асимметричных молекул. Например, они могут искусственно производить потенциально лечебные вещества, которые в противном случае можно было бы выделить только в небольших количествах из редких растений или глубоководных организмов.

В фармацевтических компаниях этот метод также используется для оптимизации производства существующих фармацевтических препаратов. Примеры этого включают пароксетин, который используется для лечения тревоги и депрессии, и противовирусный препарат осельтамивир для лечения респираторных инфекций.

Простые идеи часто труднее всего представить

Можно перечислить тысячи примеров использования органокатализа – но почему никто раньше не придумал эту простую, экологически чистую и дешевую концепцию асимметричного катализа? На этот вопрос есть много ответов. Во-первых, простые идеи зачастую трудно представить. Наша видение затмевается сильными предубеждениями о том, как должен работать мир, такими как идея о том, что только металлы или ферменты могут управлять химическими реакциями. Бенджамину Листу и Дэвиду Макмиллану удалось преодолеть эти предубеждения и найти гениальное решение проблемы, с которой химики боролись десятилетиями. Таким образом, органокатализаторы прямо сейчас приносят огромную пользу человечеству.

Источник: 112.ua

Новости партнеров

Loading...

Виджет партнеров